Entrato da giovane nell'Ordine dei Teatini, studiò nei collegi dell'ordine a Milano, Torino, Roma e Genova, sotto la guida di Girolamo Tiraboschi, Giovan Battista Beccaria e dei Padri Le Seur e Jacquier, che lo introdussero alla matematica e all'astronomia.
Nel 1770 fu chiamato ad insegnare matematica presso l'Università di Malta. Fu poi a Ravenna, a Cremona e, di nuovo, a Roma. Dal 1781 fu a Palermo come docente di matematica. Scelto dalla Deputazione dell'Accademia dei Regi Studi come responsabile della nuova Specola palermitana, nel 1787 intraprese un lungo viaggio in Europa, per studiare e formarsi nel settore dell'astronomia, scienza che aveva poco coltivato in precedenza. Particolarmente importanti furono i suoi soggiorni parigini e londinesi, durante i quali conobbe astronomi illustri, partecipò ad adunanze di accademie ed a dibattiti universitari e acquisì competenza nel campo della tecnologia e della strumentazione astronomica.
Rientrato a Palermo nel 1789, si dedicò al progetto della Specola, che fu inaugurata l'anno successivo nei locali della Torre di Santa Ninfa del Palazzo Reale. Raggiunti prestigio e fama grazie alla sua fervente attività scientifica, Piazzi fu chiamato nel 1817 a Napoli per portare a compimento la realizzazione dell'Osservatorio di Capodimonte: a lui si devono la conclusione dei lavori di fabbrica, la collocazione dei primi strumenti, la scelta del direttore e l'inizio dell'attività di ricerca.
Nella storia dell'astronomia il suo nome è legato principalmente alla scoperta del pianetino Cerere (1 gennaio 1801) e alla pubblicazione di due monumentali cataloghi di stelle (1803 e 1814), che gli valsero il premio annuale dell'Accademia francese delle Scienze per il miglior lavoro astronomico.